Con la perdita dell’autonomia politica iniziò una prima fase di decadenza economica e culturale in cui si inserì il triste episodio del sacco dei Lanzichenecchi nel luglio 1527 quando le truppe del principe d’Orange entrarono a Narni portandosi al seguito anche la peste.

La città non venne distrutta, ma le perdite umane furono notevoli. 

Secondo alcuni autori i Lanzichenecchi furono aiutati dai ternani, da quel giorno infatti i contrasti fra le due città diventarono sempre maggiori, finchè nel 1529 Papa Clemente VII chiese di cessare le ostilità, e nel 1531, lo stesso Papa, per favorire la ricostruzione di Narni minacciò di scomunicare chiunque danneggiasse ancora la città. 

Negli anni successivi i superstiti avviarono la ricostruzione e alcuni cittadini illustri, legati alle casate nobiliari di Narni – gli Arca, i Cardoli, gli Eroli, i Cesi e i Sacripante – restituirono grande prestigio alla città.

Ne sono testimonianza opere come l’altare, la confessione e la cripta e la splendida Cappella di Santa Lucia entrambe realizzate all’interno della Cattedrale grazie al contributo del cardinale Giuseppe Sacripante.

Dalla metà del Seicento venne anche istituito il Tribunale del Sant’Uffizio nei sotterranei del convento domenicano – oggi Narni Sotterranea.

Nel 1664 fu fondata la Biblioteca Comunale, oggi in Palazzo Eroli.

Nei primi anni del Settecento venne realizzato l’ospizio Ospizio di Gesù e Maria e pochi anni dopo il Brefotrofio di Narni, oggi complesso del Santa Lucia in Piazza Galeotto Marzio.

Nel 1707 a Stifone fu iniziata la costruzione di una ferriera, che poi venne trasformata nel 1890 in centrale elettrica.